По современным представлениям, причиной возникновения опухолей могут служить различные факторы: биологические (вирусы), химические, физические.

Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. В 1911 г. Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата, а не только материала, содержащего клетки (рис. 40). Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.

Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью - вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта - злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека (рис. 41).

Свойство опухолеродных вирусов вызывать злокачественную трансформацию нормальной клетки не является специфическим. Во-первых, некоторые вирусы, относимые к инфекционным (вирус оспы), в определенных условиях (например, в культуре тканей) приобретают онкогенные свойства. Во-вторых, типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Роуса может утрачивать свои бластомогенные свойства и быть причиной неопухолевых заболеваний: воспалительных процессов, геморрагий, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные вирусы могут присутствовать в организме человека и животных, ничем себя не проявляя. Воздействие различных патогенных факторов (ионизирующая радиация, химические вещества) активирует латентные опухолеродные вирусы и в зависимости от реактивности макроорганизма, возрастных, генетических и прочих факторов может вызывать различные опухолевые процессы.

Канцерогенные (бластомогенные) вещества

Химические вещества, вызывающие опухоли, названы канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma - опухоль). Все канцерогенные вещества по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.

Экзогенные канцерогены . К экзогенным относят канцерогенные вещества, находящиеся во внешней среде.

Появление опухолей у лиц определенных профессий отмечали еще в XVIII веке. У английских трубочистов наблюдался рак кожи, у работников анилинокрасочных предприятий Германии и Швейцарии - рак мочевого пузыря и т. д. Впервые воспроизвести опухоли в экспериментальных условиях воздействием химических веществ удалось Ямагива и Ишикава в 1915 г. Они вызвали рак кожи у мышей и кроликов длительным смазыванием каменноугольным дегтем. В 1938 г. был получен рак мочевого пузыря у собак длительным воздействием больших доз β-нафтиламина.

В настоящее время установлено, что самые различные химические вещества из разных классов соединений - углеводородов, аминоазосоединений, аминов, флюоренов и др. - могут вызывать опухоли. Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества, характера и путей его метаболизма, реакции клеток и тканей организма. Незначительные изменения структуры могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.

Сравнительно более простые вещества (например, флюорены и нитроз-амины, см. схему), состоящие из небольшого числа бензольных колец и содержащие азот, способны вызывать опухоли внутренних органов. Сложные полициклические углеводороды - бензпирен, 7,12-диметил-бензантрацен, 1,2,5,6-дибензантрацен и 20-метилхолантрен - вызывают опухоли на месте первичного воздействия, проявляя местное бластомогенное действие. Так, на месте внутримышечного или подкожного введения этих веществ возникают саркомы или рак кожи при ее смазывании (рис. 42).

Ароматические углеводороды, содержащие один атом азота (1,2,5,6-ди-бензкридин), сохраняют свое местное действие, а состоящие из двух нафталиновых группировок, соединенных группой азота (3,4,5,6-дибензкарбазол), вызывают опухоли не только на месте введения, но и вдали от него (на коже и под ней, в печени). Диаминодинафтил и азонафталин, состоящие из двух нафталиновых групп, соединенных группой азота, вызывают новообразования печени.

Ортоаминоазотолуол и диметиламиноазо бензол - классические гепатотропные бластомогенные вещества (рис. 43), но способны вызывать также новообразования других органов - аденому легких и эпителиому щитовидной железы.

Бензидин и β-нафтиламин наряду с опухолями мочевого пузыря (у собак) могут индуцировать опухоли печени (у крыс), уретан - опухоли легких и других органов.

Флюорены и нитрозамины вызывают самые различные опухоли пищевода, желудка, почек, носовых пазух, мозга и др. Более сильными канцерогенами являются нитрозамины. Несимметричные нитрозамины и нитропроизводные пиперидина и других гетероциклических оснований могут вызывать рак пищевода у крыс. Диазометан индуцирует опухоли легких у мышей и крыс. Метилнитрозомочевина, метилнитрозоуретан и другие соединения вызывают у крыс рак желудка, почек, мозга, печени (см. схему).

Выраженной канцерогенностью обладает табак и табачный дым. Доказана причинная связь курения и возникновения рака легких. Данные эпидемиологических исследований говорят о зависимости рака ротовой полости, гортани и мочевого пузыря от курения табака. Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между жеванием табака и раком полости рта. В табачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических полициклических углеводородов [бензпирена, антрацена, пирена, фенолов] или парафинового воска. Имеют значение механическое раздражение эпителия легкого и бронхов частицами табачного дыма, воздействие содержащихся в табаке мышьяка, никеля, хрома и, наконец, радиоактивность табачного дыма.

Смолы составляют от 1 до 5% веса сгоревшего табака при курении. Смертность от рака бронхов среди рабочих, вдыхающих пары каменноугольной смолы, в 10 раз больше, чем у всего населения того же возраста. Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака. Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах. Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем во время курения свободных радикалов. Установлено наличие в табаке малых доз радиоактивного Ро 210 , который, накапливаясь в организме, может приводить к развитию злокачественной опухоли.

Эндогенные канцерогены . Вещества, образующиеся в организме и вызывающие опухоли, относят к эндогенным канцерогенным веществам.

При перегонке кожи человека (при 800-920°) были получены смолистые вещества, вызывающие рак у мышей. Так впервые в 1925 г. возникло предположение об эндогенном образовании канцерогенных веществ. В 1934 г. из дезоксихолевой кислоты желчи был получен метилхолантрен (сильное канцерогенное вещество). Изучение метилхолантрена привело к изучению роли стеринов в процессе канцерогенеза. Дисгормональные опухоли, возникающие в результате нарушения гормонального баланса и соотношений в эндокринной системе организма человека и животных, также навели на мысль о возможности образования в организме канцерогенных веществ. Однако первым прямым доказательством существования эндогенных канцерогенов были исследования, в которых введение подопытным мышам экстрактов печени людей, умерших от рака, вызывало развитие у них опухолей. Предполагают, что эндогенные бластомогенные вещества - это продукты обмена стеринов, аминокислот, белков и т. д. Эндогенные канцерогены имеют некоторые общие свойства: одинаковый бластомогенный эффект экстрактов тканей из разных органов; различный бластомогенный эффект экстрактов тканей от больных раком и лиц, не страдающих им; сравнительно слабое канцерогенное действие; небольшой процент (50%) вызываемых ими опухолей и длительный латентный период их развития

Эстрогены (входят в состав половых гормонов) - эстрон (фолликулин), эквилин, эквиленин, эстрадиол, эстриол - вещества стероидного ряда, родственные холестерину. По своей химической структуре они имеют известное сходство с канцерогенными углеводородами. Длительное систематическое введение эстрогенных веществ подопытным крысам может вызвать опухоли различных видов и локализаций (опухоли молочных желез, гипофиза, матки, семенников, костной, лимфоидной, фиброзной, соединительной ткани, гладкой мускулатуры). Бластомогенный эффект нарастает параллельно силе эстрогенной активности. Эндогенные эстрогенные вещества могут вызывать злокачественную трансформацию клетки путем коканцерогенного действия, прямого или опосредованного действия. О возможности прямого действия эстрогенных веществ свидетельствует то, что аппликация эстрогенных веществ на слизистую оболочку влагалища или на соски вызывает гиперпластическую реакцию. Таким образом, эстрогены могут оказывать прямое действие на чувствительные к ним ткани (см. схему).

Опосредованный путь заключается в том, что в процессе обмена в организме они могут превращаться в определенные активные метаболиты, которые способны проявлять свою канцерогенность. Действие эндогенных канцерогенов (как прямое, так и опосредованное) на ткани осуществляется следующим образом:

• 1) они образуют связи с протоплазматическими рецепторами белковой природы на поверхности клетки и тем увеличивают ее проницаемость;
• 2) активируют рецепторы клеток, способные их присоединять.

Холестерин и его метаболиты . В экстрактах из тканей больных раком была обнаружена фракция, богатая холестерином, которая на месте введения животным вызывала саркому. В дальнейшем была доказана слабая бластомогенная активность холестерина. У ряда метаболитов холестерина также была выявлена канцерогенная активность. Самым активным оказался Д-2,4-холестадиен, который вызывал в наибольшем числе случаев аденомы легких, лейкозы, гепатомы и рак кожи у мышей.

Холестадиены возникают в организме из холестерина в результате ферментативных реакций. Бластомогенный эффект проявляют и их пара-оксипроизводные.

В дальнейшем из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Карцинолипин по своему химическому составу представляет холестерин (+) - 14-метилгексадеканоат.

Бластомогенным действием обладают производные желчных кислот: дезоксихолевой, апохолевой. Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили этиологическую роль эндогенных стеринов в происхождении рака.

Производные триптофана . Канцерогенные производные триптофана - это орто-аминофенолы. Они являются промежуточными звеньями превращения триптофана в никотиновую кислоту. Изучение канцерогенной активности метаболитов триптофана показало, что из 8 испытанных производных 4 явно бластомогенны (3-оксикинуренин, 8-мет-окси-4-окси-хинолин-2 карбоновая кислота, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон). Сходство опухолей мочевого пузыря у человека, возникающих при контакте с экзогенными канцерогенами, и так называемых спонтанных новообразований мочевого пузыря привело к предположению о существовании эндогенных бластомогенных веществ, аналогичных орто-аминофенолам. Последние представляют собой производные β-нафтиламина, который может быть причиной возникновения рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с этим веществом.

Роль ионизирующей радиации и других лучей в возникновении опухолей

Внешнее облучение . Издавна известная «чахотка» горнорабочих Шнееберга в Саксонии оказалась профессиональным раком легких, вызванным радиоактивными веществами. Вскоре после открытия рентгеновых лучей стала известна их бластомогенность. При воздействии рентгеновыми лучами в дозе 660 р у крыс возникает саркома, в дозе 100 р у мышей - рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновыми лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рад. Это приводит к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30- 40 лет.

У жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.

Внутреннее облучение . Введение в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (Sr 90 - вызывают опухоли костей, Се 144 - печени).

Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция, нарушения обмена и др. - см. ниже.)

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. В настоящее время вопросы лучевого бластомогенеза интенсивно изучаются в эксперименте и клинике,

Экспериментальное воспроизведение опухолей

Экспериментальная онкология пользуется различными способами воспроизведения опухолей: пересадкой (трансплантация) опухолей, индукцией их под влиянием различных факторов - физических, химических, биологических и эксплантацией.

Пересадка - трансплантация - опухолей . Основоположник экспериментальной онкологии М. А. Новинский впервые в 1876 г. в Петербурге успешно перевил опухоль взрослых собак щенкам.

В настоящее время применяются различные методы трансплантации; ауто изо-, гомо-, гетеротрансплантация .

Аутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла, является по существу моделью метастазирования. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эр лиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.

Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии, например развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшинного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.

Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида - применяется для проведения различных исследований - биохимических, морфологических, иммунологических, для испытания новых лекарственных препаратов. В настоящее время, перенося опухоль с одного животного на другое, получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как-то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс, куриная саркома Роуса и др.

Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от одного вида животного другому виду - удается легче, чем гетеротрансплантация нормальных тканей. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона. Опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновыми лучами и введения кортизона.

Эксплантация опухолей . Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма. Этим методом можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма. Определенное значение имеет такое культивирование тканей опухолей для изучения их этиологии, в частности при поисках в них вирусов.

Опухолевый рост обусловлен различными этиологическими агентами. По данным экспериментальных исследований, опухоль развивается под воздействием ионизи-рующего и ультрафиолетового облучения, различных химических веществ, ДНК-вирусов некоторых классов с горизонтальной передачей; опухоль может быть обусловлена суперинфекцией некоторых РНК-вирусов и т.

В медицинской практике особое внимание врача могут привлечь курящие женщины и мужчины, работники некоторых профессий, связанные с потенциально канцерогенными веществами (анилиновые красители, радиоактивное излучение, асбест и т. д.). Исключение или уменьшение концентрации этиологических факторов - реальный путь снижения заболеваемости злокачественными опухолями.

Патогенез рака. Опухоли могут быть доброкачественными и злокачестве-нными. Первые состоят в основном из однотипных клеток, не отличающихся существенно по морфологии от нормальных клеток, с небольшой потенцией к росту, без способности к инвазии и метастазированию. Многие доброкачественные опухоли сохраняют эти черты на протяжении всей жизни человека, редко перерождаясь в соответствующие злокачественные опухоли. Например, липома подкожной клетчатки, миома матки трансформируются в саркому крайне редко. Вместе с тем доброкачественные опухоли могут быть этапом развития рака и саркомы. Так, диффузный полипоз кишечника на протяжении жизни почти в 100% случаев переходит в рак. Во многих случаях этап сохранения опухолью характеристик доброкачественного тканевого разрастания (предрак) может быть не столь очевиден, как при полипозе, но так или иначе такой этап, занимающий различный промежуток времени, существует. Малигнизацию связывают с повторными изменениями в генетическом аппарате опухолевых клеток, которые склонны к мутациям существенно больше нормальных клеток. В результате возникают новые клоны клеток, характеризующиеся резким клеточным полиморфизмом, атипией, прорастанием в прилежащие органы и способностью к росту в вида метастатических очагов в других органах и тканях.Врач, знающий клинические закономерности, особенности развития симптоматологии доброкачественных и злокачественных опухолей различной локализации, использует наиболее рациональные методы диагностики и лечения этих заболеваний. Подчеркнем, что диагноз -опухоль доброкачественная или злокачественная -должен быть немедленным и четким. При установлении первичного диагноза метод наблюдения, учитывающий темп роста опухоли, - путь к ошибке.В патогенезе некоторых опухолей важное определяющее значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности очевидна (на примере высоко- и низкораковых линий мышей). У человека опухоль может быть как единственным проявлением дефекта генома, так и частью различных нарушений в геноме, приводящих к множественным порокам развития и опухолям. Врач должен вести особое наблюдение за членами таких семей, обсуждать с ними их профессиональную деятельность (необходимо исключить контакт с потенциальными канцерогенами) и выбрать систему медицинского контроля (раннее обнаружение опухоли). Среди известных генетических опухолей - ретинобластома, невусная базально-клеточная карцинома, трихоэпителиома, множественный эндокринный аденоматоз, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, параганглиома, полипоз толстой кишки.Развитие злокачественных опухолей учащается при нарушениях иммунологического контроля (иммунодефицитные синдромы - агаммаглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия и др. ; длительное применение иммунодепрессивных средств в случае трансплантации органов и при некоторых болезнях). Такие больные также нуждаются в более частом врачебном контроле для своевременного выявления опухоли.

Инвазия и метастазирование злокачественной опухоли определяют течение заболевания. Опухолевые клетки прорастают в соседние органы и ткани, повреждают сосуды и нервы. Инвазия нередко, например при меланоме кожи, определяет и время развития метастазов. Метастазирование - одно из основных свойств именно злокачественных опухолей. Хотя имеются единичные примеры метастазирования и морфологически доброкачественных опухолей (например, аденомы щитовидной, поджелудочной железы, деструирующий пузырный занос); это - редкое исключение. Доброкачественные опухоли, как правило, не метастазируют.

Метастазы злокачественных опухолей обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, а также в самых различных органах и тканях. Знание путей оттока лимфы важно при проведении обследования больных и планировании лечения. В ряде случаев считается обязательным одновременно с удалением первичной опухоли проведение операции на регионарных лимфатических узлах. Такой же подход используется при лучевой терапии, если она является основным методом лечения (планируется облучение также регионарных лимфатических узлов). Различные опухоли имеют особенности метастазирования в отдаленные органы и ткани. Например, рак молочной железы более часто дает метастазы в кости, рак яичка, почки - в легкие, рак толстой кишки-в печень и т. д. В большинстве случаев возникают множественные метастазы различных размеров, сохраняющие морфологические структуры и биологические характеристики первичной опухоли. Наиболее часто поражаются легкие, печень, кости, головной мозг.

Особенности отдаленного метастазирования каждой опухоли важно знать при составлении заключения о том, что опухоль локализованная. Это необходимо при планировании операции и лучевой терапии, а также для динамического наблюдения.

Срок развития метастазов может быть различным. Например, метастазы рака почки в основном проявляются в течение первого года после диагноза и операции, а при раке молочной железы - в течение 2-5 лет, иногда и черезлет.

Рецидив роста опухоли появляется в той же зоне в ближайшие месяцы, если операция была нерадикальной или лучевая терапия и/или химиотерапия не привела к истинно полной регрессии опухоли. Рецидивы по морфологической структуре сходны с первичной опухолью, но могут иметь существенные отличия от нее по биологическим характеристикам.

Диагностика опухолей. Беседа врача с больным. Врач обращает внимание на изменение клинических симптомов при хронических заболеваниях, задает некоторые специфические вопросы. Осмотр врача может быть и предупредительным -для активного выявления симптомов и обследования. Значительную помощь оказывает в некоторых случаях регулярное самообследование людей (пальпация молочной железы, осмотр пигментных невусов и т. д.). Беседа и осмотр врача вносят начальную информацию в формулирование диагноза.

Цитологический метод. Диагноз злокачественной опухоли всегда должен быть установлен с использованием цитологического и/или гистологического исследования. Цитологическому исследованию подлежат материалы, полученные при пункции опухоли, отпечатки, смывы, центрифугаты жидкости и др. После пункции цитологические препараты немедленно фиксируют и затем используют необходимые окраски. Важна роль цитологического анализа при раке молочной железы (предоперационная пункция опухоли), раке легкого (мокрота, материалы бронхоскопии, трансторакальной пункции), ранних стадиях рака желудка, пищевода, полости рта, влагалища и других опухолей. Следует подчеркнуть исключительно важное значение цитологического метода при раке in situ, когда возможности этого метода выше, чем гистологического. Роль цитологического исследования для ранней диагностики очевидна при раке шейки матки. Если каждой женщине регулярно проводить цитологическое исследование мазков, рак шейки матки может быть диагностирован в начальной стадии и излечен у 100% больных.

ЛЕКЦИЯ № 30. Основы хирургической онкологии

1. Общие положения

Онкология – это наука, которая изучает проблемы канцерогенеза (причины и механизмы развития), диагностику и лечение, профилактику опухолевых заболеваний. Пристального внимания онкологии удостаиваются злокачественные новообразования в связи с их большой социальной и медицинской значимостью. Онкологические заболевания занимают второе место среди причин смерти (сразу после болезней сердечно-сосудистой системы). Ежегодно онкологическими заболеваниями заболевает около 10 млн человек, вдвое меньше ежегодно погибают от этих заболеваний. На современном этапе первое место по заболеваемости и смертности занимает рак легкого, который обогнал у мужчин рак желудка, а у женщин – рак молочной железы. На третьем месте – рак толстой кишки. Из всех злокачественных новообразований подавляющее большинство – это эпителиальные опухоли.

Доброкачественные опухоли, как понятно из названия, не столь опасны, как злокачественные. В ткани опухоли нет атипии. В основе развития доброкачественной опухоли лежат процессы простой гиперплазии клеточных и тканевых элементов. Рост такой опухоли медленный, масса опухоли не прорастает окружающие ткани, а только оттесняет их. При этом нередко формируется псевдокапсула. Доброкачественная опухоль никогда не дает метастазов, в ней не происходит процессов распада, потому при данной патологии не развивается интоксикация. В связи со всеми перечисленными особенностями доброкачественная опухоль (за редкими исключениями) не приводит к летальному исходу. Существует такое понятие, как относительно доброкачественная опухоль. Это новообразование, которое растет в объеме ограниченной полости, например полости черепа. Естественно, рост опухоли приводит к повышению внутричерепного давления, сдавлению жизненно важных структур и, соответственно, летальному исходу.

Злокачественное новообразование характеризуется следующими особенностями:

1) клеточной и тканевой атипией. Клетки опухоли теряют свои прежние свойства и приобретают новые;

2) способностью к автономному, т. е. неуправляемому организменными процессами регуляции, росту;

3) быстрым инфильтрирующим ростом, т. е. прорастанием опухолью окружающих тканей;

4) способностью к метастазированию.

Существует также целый ряд заболеваний, которые являются предшественниками и предвестниками опухолевых заболеваний. Это так называемые облигатные (в исходе заболевания обязательно развивается опухоль) и факультативные (опухоль развивается в большом проценте случаев, но необязательно) предраки. Это хронические воспалительные заболевания (хронический атрофический гастрит, гайморит, свищи, остеомиелит), состояния, сопровождающиеся пролиферацией ткани (мастопатии, полипы, папилломы, невусы), эрозии шейки матки, а также целый ряд специфических заболеваний.

2. Классификация опухолей

Классификация по ткани – источнику опухолевого роста.

2. Злокачественные (рак):

2. Злокачественные (саркомы):

1. Доброкачественные (миомы):

1) леймомиомы (из гладкомышечной ткани);

2) рабдомиомы (из поперечно-полосатой мускулатуры).

2. Злокачественные (миосаркомы).

1. Доброкачественные (гемангиомы):

2. Злокачественные (ангиобластомы).

1) острый и хронический;

2) миелобластный и лимфобластный.

2) дермоидные кисты;

2. Злокачественные (тератобластомы).

Опухоли из пигментных клеток.

1. Доброкачественные (пигментные невусы).

2. Злокачественные (меланомы).

Международная клиническая классификация по TNM

Литера Т (tumor) обозначает в данной классификации размер и распространенность первичного очага. Для каждой локализации опухоли разработаны свои критерии, но в любом случае tis (от лат. Tumor in situ – «рак на месте») – не прорастающий базальную мембрану, Т1 – наименьший размер опухоли, Т4 – опухоль значительных размеров с прорастанием окружающих тканей и распадом.

Литера N (nodulus) отражает состояние лимфатического аппарата. Nx – состояние регионарных лимфатических узлов неизвестно, в отдаленные метастазов нет. N0 – верифицировано отсутствие метастазов в лимфоузлы. N1 – единичные метастазы в регионарные лимфоузлы. N2 – множественное поражение регионарных лимфатических узлов. N3 – метастазы в отдаленные лимфоузлы.

Литера М (metastasis) отражает наличие отдаленных метастазов. Индекс 0 – отдаленных метастазов нет. Индекс 1 обозначает наличие метастазов.

Существуют также специальные буквенные обозначения, которые ставятся после патогистологического исследования (клинически их выставить невозможно).

Литера Р (penetration) отражает глубину прорастания опухолью стенки полого органа.

Литера G (generation) в данной классификации отражает степень дифференциации опухолевых клеток. Чем выше индекс, тем менее дифференцирована опухоль и хуже прогноз.

Клиническое стадирование рака по Трапезникову

I стадия. Опухоль в пределах органа, отсутствие метастазов в регионарные лимфоузлы.

II стадия. Опухоль не прорастает окружающие ткани, но имеются одиночные метастазы в регионарные лимфатические узлы.

III стадия. Опухоль прорастает окружающие ткани, есть метастазы в лимфатические узлы. Резектабельность опухоли на этой стадии уже сомнительна. Полностью удалить опухолевые клетки хирургическим путем не представляется возможным.

IV стадия. Есть отдаленные метастазы опухоли. Хотя считается, что на этой стадии возможно только симптоматическое лечение, можно проводить резекцию первичного очага опухолевого роста и солитарных метастазов.

3. Этиология, патогенез опухолей. Диагностика опухолевого заболевания

Для объяснения этиологии опухолей выдвинуто большое количество теорий (химического и вирусного канцерогенеза, дисэмбриогенеза). По современным представлениям злокачественное новообразование возникает в результате действия многочисленных факторов как внешней, так и внутренней среды организма. Наибольшее значение из факторов внешней среды имеют химические вещества – канцерогены, которые поступают в организм человека с пищей, воздухом и водой. В любом случае канцероген вызывает повреждение генетического аппарата клетки и ее мутирование. Клетка становится потенциально бессмертной. При несостоятельности иммунной защиты организма происходят дальнейшие размножение поврежденной клетки и изменение ее свойств (с каждой новой генерацией клетки приобретают все большую злокачественность и автономность). Очень большую роль в развитии опухолевого заболевания играет нарушение цитотоксических иммунных реакций. Ежедневно в организме возникает около 10 тыс. потенциально опухолевых клеток, которые уничтожаются лимфоцитами-киллерами.

Примерно через 800 делений первоначальной клетки опухоль приобретает клинически выявляемый размер (около 1 см в диаметре). Весь период доклинического течения опухолевого заболевания занимает 10-15 лет. С момента, когда возможно выявление опухоли, до летального исхода (без лечения) остаются 1,5-2 года.

Атипичные клетки характеризуются не только морфологической, но и метаболической атипией. В связи с извращением процессов обмена опухолевая ткань становится ловушкой для энергетических и пластических субстратов организма, выделяет большое количество недоокисленных продуктов обмена и быстро приводит к истощению пациента и развитию интоксикации. В ткани злокачественной опухоли в связи с ее быстрым ростом не успевает сформироваться адекватное микроциркуляторное русло (сосуды не успевают расти за опухолью), вследствие этого нарушаются процессы обмена и тканевого дыхания, развиваются некробиотические процессы, что приводит к появлению очагов распада опухоли, которые формируют и поддерживают состояние интоксикации.

Для того чтобы выявить онкологическое заболевание вовремя, у врача должна присутствовать онкологическая настороженность, т. е. необходимо во время обследования заподозрить наличие опухоли, опираясь лишь на малые признаки. Установление диагноза по явным клиническим признакам (кровотечению, резким болям, распаду опухоли, перфорации в брюшную полость и т. д.) уже запоздалое, поскольку клинически опухоль проявляет себя на II-III стадиях. Для больного же важно, чтобы новообразование было выявлено как можно раньше, на I стадии, тогда вероятность того, что больной будет жить после проведенного лечения 5 лет, составляет 80-90%. В связи с этим большую роль приобретают скрининговые обследования, которые можно проводить во время профилактических осмотров. В наших условиях доступные скрининговые методики – это флюорографическое исследование и визуальное выявление рака наружных локализаций (кожи, полости рта, прямой кишки, молочной железы, наружных половых органов).

Обследование онкологического больного необходимо завершать патогистологическим исследованием подозрительного образования. Диагноз злокачественного новообразования несостоятелен без морфологического подтверждения. Об этом необходимо помнить всегда.

4. Лечение онкологических заболеваний

Лечение должно быть комплексным и включать в себя как консервативные мероприятия, так и оперативное лечение. Решение об объеме предстоящего лечения онкологического больного принимает консилиум, в состав которого входят онколог, хирург, химиотерапевт, врач-радиолог, иммунолог.

Оперативное лечение может предшествовать консервативным мероприятиям, следовать после них, но полное излечение от злокачественного новообразования без удаления первичного очага сомнительно (исключая опухолевые болезни крови, которые лечатся консервативно).

Оперативное вмешательство при онкологическом заболевании может быть:

Радикальные операции подразумевают под собой полное удаление патологического очага из организма. Это возможно благодаря выполнению следующих принципов:

1) абластики. Во время операции необходимо неукоснительно соблюдать абластику, как и асептику. Абластичность операции – это предупреждение распространения опухолевых клеток по здоровым тканям. С этой целью опухоль резецируют в пределах здоровых тканей, не затрагивая опухоль. С целью проверки абластичности после выполнения резекции проводят экстренное цитологическое исследование мазка-отпечатка с остающейся после резекции поверхности. Если опухолевые клетки обнаруживаются, объем резекции увеличивают;

2) зональности. Это удаление близлежащей клетчатки и регионарных лимфатических узлов. Объем лимфодиссекции определяют в зависимости от распространенности процесса, но всегда нужно помнить, что радикальное удаление лимфоузлов приводит к возникновению лимфостаза после операции;

3) антибластики. Это уничтожение местно распространенных опухолевых клеток, которые в любом случае рассеиваются при оперативном вмешательстве. Это достигается путем обкалывания окружности патологического очага противоопухолевыми препаратами, регионарной перфузии ими же.

Паллиативная операция проводится в том случае, если невозможно провести радикальную операцию в полном объеме. В этом случае удаляют часть массива опухолевой ткани.

Симптоматические операции проводятся для коррекции возникающих нарушений в деятельности органов и систем, связанных с наличием опухолевого узла, например наложение энтеростомы или обходного анастомоза при опухоли, обтурирующей выходной отдел желудка. Паллиативные и симптоматические операции спасти больного не могут.

Хирургическое лечение опухолей обычно сочетают с другими методами лечения, такими как лучевая терапия, химио-, гормоно-и иммунотерапия. Но данные виды лечения могут использоваться и самостоятельно (в гематологии, лучевом лечении рака кожи). Лучевое лечение и химиолечение могут быть применены в предоперационном периоде с тем, чтобы уменьшить объем опухоли, снять перифокальное воспаление и инфильтрацию окружающих тканей. Как правило, курс предоперационного лечения не длительный, так как данные методы имеют много побочных эффектов и могут привести к осложнениям в послеоперационном периоде. Основной объем этих лечебных мероприятий проводится в послеоперационном периоде. При наличии у больного II-III стадий процесса хирургическое лечение должно обязательно дополняться системным воздействием на организм (химиотерапией) с целью подавления возможных микрометастазов. Разработаны специальные схемы, позволяющие достигать максимально возможного удаления опухолевых клеток из организма, не оказывая при этом токсического действия на организм. Гормонотерапия применяется при некоторых опухолях репродуктивной сферы.

Этиология онкологических заболеваний

Предраковые заболевания красной каймы губ и слизистой оболочки полости рта. Классификация. Этиология, патогенез, клиника, диагностика.

В настоящее время в мире ежегодно заболевает раком свыше 10 млн. человек, а умирает – около 7 млн. человек (данные ВОЗ – 2003 г.). Рак – это болезнь генов.

Этиология онкологических заболеваний:

1. Теория эмбриональной дистопии (Ю. Конгейм, 1882)

2. Теория хронического неспецифического раздражения (Р. Вихров, 1885)

3. Теория химического канцерогенеза (П. Потт, 1775.; Л. Шабад, 1981)

4. Теория инфекционно-вирусного канцерогенеза (Л. Зильбер, 1946)

Экзогенные факторы: курение (79%) – t°, токсины; хронические заболевания; воздействия канцерогенов; радиоактивных веществ, разрушение иммуномедиаторов; хронические травмы (9%); гигиена ПР (47%): теория иммунного надзора, связана с эндокринной и нервной системой (герпес-кандидоз-плохая гигиена > отвлеченный иммунитет > предрак); гальваноз – повреждающее действие различных металлов на эпителиальные клетки (одинаковый заряд ионов Ni , Co , W и др. металлов – возникновение сил отталкивания), первые проявления – краснота, жжение, сухость; далее возможно состояние предрака.

Деление клеток: здоровой (:50) и онкологической (: бесконечное число раз). Апоптоз.

Канцерогенные вещества. В настоящее время их известно более 1200. Источники канцерогенов. Онковирусы – их известно около 60, легко запускают раковый процесс.

У большинства больных раку предшествуют те или иные заболевания слизистой оболочки рта и красной каймы губ, которые называют предраковыми. Состояние предрака – это микроскопические мультицентрично возникающие множественные очаги невоспалительного атипичного разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту – «дремлющие клетки». Способствуют их возникновению в первую очередь травмы, особенно хронические, в том числе курение и жевание табака, бетеля, употребление наса, алкоголя. Травмы рассматриваются как внешние факторы канцерогенеза. Раку нередко предшествуют пролиферативные процессы, доброкачественные опухоли, хронические воспалительные заболевания, сопровождающиеся эрозиями и язвами. Предраковое заболевание существует длительное время (от нескольких месяцев до десятков лет), затем может перейти (но необязательно) в рак. Своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний устраняет угрозу появления рака или позволяет провести своевременное, более эффективное и безвредное лечение.

Патогенез опухолевого роста:

– инициация – трансформация нормальных клеток в опухолевые (за счет вируса или канцерогенного вещества);

Характерные состояния иммунной системы для фаз.

Каждый рак имеет свой предрак, но не каждый предрак имеет свой рак.

Направления предрака: прогрессия; рост без прогресса, регрессия, без изменения.

В зависимости от степени вероятности озлокачествления различают облигатные и факультативные предопухолевые процессы. Облигатные предраки без лечения обязательно через различные сроки приводят к развитию рака. В большинстве случаев они являются с самого начала уже cancer in situ . Факультативные предраки приводят к раку далеко не всегда. У нас принята классификация предраков, предложенная А. Л. Машкиллейсоном в 1970 г. и утвержденная с небольшими поправками в 1976 г. Комитетом по изучению опухолей головы и шеи Всесоюзного научного медицинского общества онкологов.

Классификация предопухолевых процессов слизистой оболочки рта

А. С высокой частотой озлокачествления (облигатные): 1) болезнь Боуэна.

Б. С малой частотой озлокачествления (факультативные): 1) лейкоплакия веррукозная и эрозивная; 2) папилломатоз; 3) эрозивно-язвенная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая; 4) постлучевой стоматит.

Классификация предопухолевых процессов красной каймы губ

А. С высокой частотой озлокачествления (облигатные):

1) бородавчатый предрак; 2) ограниченный предраковый гиперкератоз; 3) абразивный преканкрозный хейлит Манганотти.

Б. С малой частотой озлокачествления (факультативные): 1) лейкоплакия; 2) кератоакантома; 3) кожный рог; 4) папиллома с ороговением; 5) эрозивно-язвенная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая; 6) постлучевой хейлит.

Наблюдения – рак любит правую сторону.

Ниже изложены сведения об облигатных и некоторых факультативных предраках слизистой оболочки и красной каймы губ.

Болезнь Боуэна (morbus Bowen)

Впервые описал это заболевание Bowen в 1912 г. Оно представляет собой с самого начала cancer in situ . Этиология: хроническая травма слизистой оболочки полости рта.

Клиническая картина . Поражается чаще задний отдел полости рта (небо, дужки). Очаг поражения обычно одиночный, чаще всего выглядит как гиперемированное ярко-красное пятно, гладкое или с бархатистой поверхностью из-за мелких сосочковых разрастаний. Центральный участок похож на лейкоплакию с мелкобугристой поверхностью или на красный плоский лишай с очагами ороговения на гиперемированном фоне. Вследствие атрофии слизистой оболочки очаг несколько западает по сравнению с окружающими участками, местами на нем возникают легко кровоточащие эрозии. Размер очага поражения от 1-2 мм до 5-6 см, очертания его неровные, довольно четкие. Уплотнение в основании не определяется. При локализации на языке сосочки языка в месте поражения исчезают. Регионарные лимфатические узлы обычно не пальпируются. Субъективные ощущения незначительны, но при эрозиях может быть выражена болезненность. Клиническая картина болезни Боуэна на слизистой оболочке полости рта не всегда ясно выражена. Болезнь может проявляться только небольшим участком гиперемии или походить на лейкоплакию без выраженного воспаления.

Заболевание продолжается неопределенное время, в некоторых случаях быстро наступает инвазивный рост, а травматизация ускоряет этот процесс, в других - годами остается в стадии cancer in situ . Диагноз необходимо подтвердить гистологическим исследованием.

Гистологически при болезни Боуэна обнаруживается картина внутриэпителиального спиноцеллюлярного рака: полиморфизм клеток шиповидного слоя вплоть до атипии, увеличение числа митозов, неправильность их, гигантские клетки, многоядерные клетки, акантоз, в некоторых случаях гиперкератоз и паракератоз. Базальная мембрана и базальный слой сохранены. В верхней части стромы имеется небольшой инфильтрат из лимфоцитов и плазмоцитов.

Дифференциальную диагностику проводят с лейкоплакией, красным плоским лишаем, хроническим травматическим поражением, красной волчанкой, сифилисом.

Лечение. Иссечение очага в пределах здоровых тканей с обязательным гистологическим исследованием, консультация онколога.

Бородавчатый предрак (praecancer verrucosus)

Описан А. Л. Машкиллейсоном в 1965 г. Этиология: травма, повышенная инсоляция.

Возникает почти исключительно на нижней губе и выглядит как безболезненный узелок полушаровидной формы с бородавчатой поверхностью диаметроммм. Цвет очага - от почти нормальной окраски красной каймы до застойно -красного. Сверху узелок покрыт трудно удаляемыми серыми чешуйками и располагается на неизмененной красной кайме или на фоне небольшой гиперемии.

При гистологическом исследовании обнаруживаются резко выраженная ограниченная пролиферация эпителия за счет расширения шиловидного слоя, в ряде случаев гиперкератоз и паракератоз, полиморфизм клеток шиповидного слоя разной степени выраженности, вплоть до резкого. Базальная мембрана сохранена. Переход в инвазивную форму рака возникает быстро - через 1-2 месяца от начала заболевания.

Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь с папилломой и бородавкой. Но у папилломы есть ножка, а у бородавки есть гипертрофический роговой слой по периферии. Озлокачествление может наступить через 1-2 месяца. Диагноз уточняется после гистологического исследования.

Лечение : только хирургическое (иссечение очага с последующим гистологическим исследованием) совместно с онкологом.

Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ (hyperkeratosis praecancrosa circumscripta)

Этиология : травма, повышенная инсоляция.

Клиническая картина : чаще болеют мужчины после 30 лет. На боковой поверхности красной каймы нижней губы появляется участок ороговения полигональной формы размером более 2 мм. Очаг поражения у большинства больных как бы погружен в слизистую оболочку, чаще слегка западает, но может быть несколько возвышающимся, с ровной поверхностью, покрытой тонкими плотно сидящими чешуйками. При поскабливании удалить его не удается. Пальпация выявляет поверхностное пластинчатое уплотнение. Фоновые изменения отсутствуют, реже эта форма предрака возникает на фоне неспецифического воспаления.

При гистологическом исследовании определяются ограниченный участок акантоза, часто явления дискомплектации и полиморфизма клеток, гиперкератоз на поверхности.

Дифференциальную диагностику проводят с красной волчанкой, лейкоплакией и красным плоским лишаем. Озлокачествление наступает через несколько месяцев или лет.

Лечение : совместно с онкологом, хирургическое иссечение очага с последующим гистологическим исследованием.

Абразивный преканкрозный хейлит Манганотти (cheilitis abra - siva praecancrosa Manganotti)

Эта форма выделена и описана Manganotti в 1933 г. Встречается преимущественно у мужчин старше 50 лет. Способствуют возникновению этого заболевания герпетическая инфекция, повышенная инсоляция, механическая травма, гландулярный и метеорологический хейлиты, гиповитаминозы, заболевания желудочно-кишечного тракта.

Клиническая картина. На фоне слабо выраженного ограниченного или разлитого хронического катарального воспаления нижней губы появляется одна, реже несколько эрозий красного цвета с гладкой поверхностью, которая иногда покрывается плотно сидящей кровянистой или серозной корочкой. Удаляется она с трудом, при этом возникает небольшое кровотечение. Эрозия, не покрытая коркой, не имеет склонности к кровотечению. Уплотнения в основании нет. Эрозии отличаются вялым течением, упорны ко всякого рода лечению мазями и аппликациями. Длительно существуя, они могут эпителизироваться, но затем вновь возникают на том же или на других местах.

При гистологическом исследовании обнаруживается дефект эпителия, в подлежащей соединительной ткани - воспалительная инфильтрация. Эпителий по краям эрозии находится в состоянии акантоза или атрофичен. От него глубоко в строму отходят эпителиальные тяжи. Шиповатые клетки местами находятся в разной степени дискомплектации и атипии. Цитологическое исследование может обнаружить явления дискариоза эпителиальных клеток, элементы воспаления, но чаще только воспаление.

Процесс длится от 1-2 месяцев до многих лет, без лечения приводит к озлокачествлению. Клинически это проявляется уплотнением в основании и вокруг эрозии, появлением сосочковых разрастаний на поверхности эрозии, легкой ее кровоточивостью, ороговением вокруг эрозии. Диагноз уточняется нахождением атипичных клеток в соскобах с очага поражения или результатами гистологического исследования.

Дифференциальную диагностику следует проводить с эрозивными формами лейкоплакии, красного плоского лишая, красной волчанки, пузырчаткой, многоформной экссудативной эритемой, актиническим хейлитом, вторичным сифилисом, герпетическими эрозиями.

Лечение . Необходимо тщательно удалить местные раздражители, затем провести санацию полости рта, включая полноценное протезирование, категорически запретить курение и прием раздражающей пищи, рекомендовать устранение инсоляции. Необходимо выявление и лечение сопутствующих заболеваний других органов и систем. Внутрь назначают витамин А (раствор ретинола ацетата в масле 3,44% или раствор ретинола пальмитата в масле 5,5%) по 10 капель 2-3 раза в день, поливитамины. Местно назначают аппликации масляным раствором витамина А, при фоновом воспалении - мази с кортикостероидами и антибиотиками. Консервативная терапия не должна проводиться более 1 мес. Лучшие результаты дает хирургическое удаление очага в. пределах здоровых тканей.

Только при хейлите Манганотти допустима попытка консервативного лечения. Лечение всех видов облигатного предрака хирургическое - полное иссечение очага поражения в пределах здоровых тканей с последующим срочным гистологическим исследованием. Иссеченную ткань исследуют путем приготовления серийных срезов. Операции должны предшествовать санация полости рта и устранение раздражителей. Если проведение оперативного вмешательства невозможно, показана лучевая терапия.

Профилактика : оздоровление организма, правильное питание, устранение неблагоприятных воздействий и вредных привычек.

Кожный рог (cornu cutaneum)

Кожный рог - ограниченная гиперплазия эпителия с мощным гиперкератозом, по внешнему виду и плотности напоминающая рог. Этиология неизвестна.

Возникает на красной кайме губы, чаще нижней, у людей старше 60 лет, безболезнен. Появляется медленно растущий безболезненный ограниченный очаг диаметром до 1 см, от основания которого отходит конусообразной формы рог грязно-серого цвета, плотный, спаянный с основанием. Кожный рог - длительно (годами) существующее заболевание. О его озлокачествлении говорит появление воспаления и уплотнения вокруг основания рога, усиление ороговения. Диагноз уточняется после удаления очага и его гистологического исследования. Лечение хирургическое с последующим гистологическим исследованием.

Кератоакантома - эпидермальная доброкачественная опухоль, быстро развивающаяся и спонтанно регрессирующая. Этиология неизвестна, предполагают, что возникновению кератоакантомы способствуют иммунные нарушения и наследственный фактор.

Заболевание локализуется на красной кайме губы, очень редко на языке. Кератоакантома возникает как сероватокрасный плотный узелок с воронкообразным углублением в центре, заполненным довольно легко удаляющимися роговыми массами. Опухоль быстро растет и уже через месяц достигает своего максимального размера (2,5X1 см). Кератоакантома безболезненна, подвижна, не спаяна с окружающими тканями. Через 6-8 месяцев опухоль либо спонтанно регрессирует и исчезает, оставляя рубец, либо озлокачествляется, переходя в рак. Кератоакантому следует отличать от бородавчатого предрака и рака. Рак имеет более плотную консистенцию, плотное основание, после удаления роговых масс при нем появляется кровоточивость. Кератоакантому дифференцируют с кожным рогом, базалиомой, плоскоклеточным раком.

Лечение: проводится совместно с онкологом, хирургическое иссечение очага поражения либо его диатермокоагуляция, криотерапия, близкофокусная рентгенотерапия.

Папилломатоз - это скопление множество папиллом на коже и слизистой.

Этиология: травма, хроническое воспаление.

Клиническая картина : Боровский Е. В. (1984) выделяет следующие виды папилломатозов:

Реактивные папилломатозы различной природы:

воспалительная папиллярная гиперплазия слизистой оболочки твердого неба и альвеолярных отростков;

травматический папилломатоз слизистой щек, губ, языка;

ромбовидный папилломатоз языка.

Папилломатозы непластической природы.

Папилломы имеют округлую или грибовидную форму, располагаются на ножке или на широком основании, консистенция их мягкая, размеры от 1-2 мм до 1-2 см, пальпация безболезненна. Реактивные папилломы после прекращения действия раздражителя свой рост прекращают.

Папилломатозы непластической природы часто озлокачествляются. Появление усиленного ороговения, кровоточивости, плотного инфильтрата у основания, изъязвления, быстрого роста свидетельствует о малигнизации.

Лечение : хирургическое с последующим гистологическим исследованием.

Красный плоский лишай

Предполагают аутоиммунную природу заболевания с нарушением локальных иммунных механизмов, которые развиваются на фоне дефицита эстрогенов, всегда присутствует психоэмоциональный фактор.

Распространенность : чаще болеют женщинылет.

Формы : типичная, эксудативно-гиперемическая, эрозивно-язвенная, гиперкератотическая, буллезная, атипичная, инфильтративная.

Факторы, способствующие отягощению клинической картины:т равма, гальванизм, кандидоз, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, погрешности в диете.

Локализация : в полости рта – слизистая оболочка щек, языка, губ; на коже – предплечья, голени.

Симптомы : течение чаще бессимптомное, иногда отмечается шероховатость слизистой оболочки; иногда чувствительность, жжение, болезненность.

Клиническая картина: в полости рта – белый кружевной рисунок складывающийся из отдельных мелких папул, иногда сливающихся в сплошное белое пятно которое возвышается над поверхностью слизистой оболочки. На коже – синюшно-красные, с восковидным блеском, плоские, зудящие папулы от 0,2 до 1 см в диаметре.

Диагностика : основывается на клинических данных и осмотре слизистой оболочки рта.

Гистологическая картина : эпителий кератинизирован, в сосочковом слое определяется диффузный лимфоцитарный инфильтрат, базальная мембрана отечна.

антигистаминные средства (супрастин, диазолин, бикарфен, фенкарол)

психотропная терапия (валериана, пион, пустырник, седуксен, феназепам)

витаминотерапия (вит.А, провитамин А- веторон -Т, вит.РР)

глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметозон, триамцион)

гистоглобулин - как блокатор гистаминового выброса

обезболивающие средства (1% р-р пиромекаина, 5% р-р пиромекаина метилурациловая мазь, 10% лидокаин аэрозоль, пантенол)

антисептики (р-р перекиси водорода, перманганата калия р-р, фурацилин)

эпителизирующие средства (солкосерил, масляные р-р вит.А и Е)

кортикостероидные мази (целистодерм, адвантан)

Принципы ведения больных :

устранение травмирующих факторов

санация полости рта

исследование крови на сахар и эстрогены

Красный плоский лишай (эрозивно-язвенная форма)

Симптомы : на слизистой оболочке полости рта болезненные, длительно не заживающие эрозии.

Клиническая картина: эрозии не правильных очертаний покрытые фибринозным налетом с папулезными элементами.

эпителизирующие и регенерирующие средства

требуется длительное лечение и смена препаратов

Прогноз: Благоприятный, однако эрозии длительно не склонны к эпителизации.

Эрозивно-язвенная и гиперкератотическая формы красного плоского лишая являются факультативным предраком; вероятность малигнизации возрастает у лиц пожилого возраста, имеющих многочисленные факторы риска.

Аутоиммунное заболевание, чужеродными для собственного организма становятся нейтрофилы крови и базальная мембрана кожи.

Распространенность : чаще болеют женщинылет.

Локализация: кожа и красная кайма губ, слизистая оболочка полости рта.

Формы : на красной кайме губ – типичная, эрозивно-язвенная, глубокая форма Ирганга-Капоши. На слизистой оболочке – типичная, эксудативно-гиперемическая, эрозивно-язвенная.

Симптомы: сухость и стягивание красной каймы губ, бессимптомное течение (при глубокой форме), болезненность при приеме пищи при всех формах на слизистой оболочке полости рта.

Диагностика : высыпания на слизистой оболочке рта всегда сочетаются с характерными изменениями на коже лица.

Гистологическая картина : паракератоз перемежающийся с гиперкератозом, вакуольная дегенерация клеток базального слоя эпителия, густой инфильтрат в соединительной ткани из лимфоцитов, дегенерация коллагеновых волокон.

синтетические противомалярийны средства: делагил, плаквенил, хингамин

Длительно существующие очаги красной волчанки при отсутствии лечения могут малигнизироваться.

Лейкоплакия (“белая бляшка”)

Развивается как ответная реакция слизистой оболочки на длительную травму, чаще химическую (курение), механическую.

Распространенность : чаще у мужчинлет.

Формы : плоская, веррукозная, эрозивная; возможно сочетание разных форм.

Симптомы : течение бессимптомное, иногда ощущение шероховатости слизистой.

Клиническая картина: ограниченный участок белого цвета, не правильной формы, не возвышающийся или приподнятый над поверхностью слизистой, может иметь трещины и иррозии. Поверхность поражения шероховатая или гладкая.

Локализация : слизистая оболочка губ, щек, углы рта, по линии смыкания зубов.

Диагностика : участок слизистой оболочки не снимающийся при поскабливании.

при верукозной и эрозивной формах: тотальное иссечение в широких пределах.

при плоской формах: внутрь – аевит, пиридоксин; местно – аппликации масленого р- ра вит.А, 10% линимет дибунола.

Принципы ведения больных:

запрет курения табака

санация полости рта

устранение травмирующих агентов

защита красной каймы губ от прямых солнечных лучей (фотозащитные мази)

эндокринологическое обследование (назначение блокаторов тестостерона)

Возникновение связывают с активизацией вируса Эпштейна- Барр.

Распространенность : встречается только у больных СПИДом.

Локализация: боковые поверхности языка.

Симптомы : течение бессимптомное.

Клиника: ограниченный участок утолщение слизистой оболочки опалово-белого цвета с нечеткими границами.

Диагностика: на основе серологических исследований подтверждающих ВИЧ-инфекцию. Лечение: основного заболевания.

Прогноз : плохой (озлокачествляется).

Веррукозная и эрозивная формы лейкоплакии являются факультативным предраком с высокой степенью малигнизации.

Хроническая трещина губы

болезненность губы усиливающаяся при улыбке, приеме пищи

Длительное существование хронической трещины губы рассматривается как фоновое заболевание, способное к озлокачествлению (6%), при этом появляются уплотнение краев и основания, ороговение в окружности и возможны мелкие папилломатозные разрастания в глубине трещины.

сильные головные боли

приступообразные боли, иррадиирущие по ходу ствола пораженного нерва

жжение и парестезии иннервируемой области

Клиническая картина: на слизистой оболочке полости рта и коже строго в зоне иннервации 2 или 3 ветвей тройничного нерва появляются эрозии, покрытые фибринозным налетом, резко болезненные. Внутриэпидермальные пузырьки на коже наполнены прозрачным серозным содержимым, характерно стадийность появления пузырьков.

данные цитологического исследования

анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты

противоваспалительные и обезболивающие препараты

Рецидивы опоясывающего лишая свидетельствуют о значительном снижении иммунитета – необходимо исключить ВИЧ-инфекцию, злокачественное новообразование, лейкоз.

Доказан аутоиммунный механизм заболевания.

Клиническая картина: на коже пузыри от 0,5-5см с вялой покрышкой_ярко -красная эрозия; на слизистой оболочке эрозии с обрывками покрышки пузыря по краям. На красной кайме губ: эрозии покрываются желтовато-бурыми или геморрагическими корками

Лечение: проводит врач- дермотолог. Назначают кортикостероиды и цитостатики.

Прогноз: относительно благоприятный при ранней диагностики и своевременно начатом лечении; плохой без лечения (до эры кортикостероидов более чем в 50% наступал смертельный исход).

Злокачественное эпителиальное новообразование (рак)

бессимптомное течение или незначительная болезненность

увеличение регионарных лимфатических узлов

результатах цитологического исследования

радикальная операция на шейных лимфатических узлах, пораженных метастазами опухоли

Прогноз : зависит от локализации, размера, типа опухоли, возраста и состояния здоровья пациента.

Плоскоклеточный ороговевающий рак

Распространенность: чаще у мужчин зрелого возраста.

Локализация: слизистая оболочка губ, языка, дна полости рта, щеки.

Клиническая картина: белое пятно, плоское или возвышающееся над слизистой оболочкой; трещины, иррозии; в дальнейшим определяется плотный инфильтрат, увеличенные шейные лимфатические узлы.

Диагностика: основана на гистологическом исследовании очага поражения после его широкого хирургического иссечения.

Лечение: широкое иссечение, возможно лучевая терапия.

Прогноз: благоприятный при поражении губ; плохой при поражении дна полости рта, основания языка.

Стоматологи, как и врачи любого другого профиля, должны проявлять онкологическую настороженность при обследовании больного. С какими бы жалобами ни обратился больной, осмотр всей полости рта и красной каймы губ - закон для врача. Любое отклонение от нормы должно привлечь его пристальное внимание. Ранние проявления рака могут остаться незамеченными больным, и долг врача - своевременно, как можно раньше их выявить. Понятие "онкологическая настороженность" - прежде всего сумма конкретных знаний онкологии, позволяющая врачу провести раннюю или своевременную диагностику рака. В это понятие входит также знание предраковых заболеваний и их лечение, знание организации онкологической помощи, сети онкологических лечебных учреждений, быстрое направление больного по назначению. В трудных случаях диагностики следует думать о возможности роста злокачественной опухоли и в максимально короткий срок ставить диагноз. Лечение без диагноза не должно проводиться более 7 дней. Следует устранить местные раздражители, не применять средства, способствующие росту опухоли (прижигания, физиотерапия и др.). В затруднительных случаях врач обязан привлечь к обследованию больного более опытных специалистов.

Лечение проводится онкологами. После лечения рака или предраковых заболеваний больные должны находиться на диспансерном наблюдении. Клиника выраженных форм рака различной локализации излагается в курсе хирургической стоматологии.

Рак слизистой оболочки рта и красной каймы губ

На красной кайме губ и в слизистой оболочке полости рта в большинстве случаев развивается ороговевающий плоскоклеточный рак, реже неороговевающий. Это почти всегда спиноцеллюляр-ный рак, возникающий из клеток шиловидного слоя, и очень редко базальноклеточный рак (обычно на красной кайме нижней губы).

Клиническое течение ранних форм рака зависит от предшествующих предраковых заболеваний, от характера роста (экзофитные, эндофитные, смешанные формы). Рак вначале может протекать безболезненно, но на языке, как правило, сопровождается болями, часто сильными, иррадиирующими. По внешнему виду в начале заболевания различают папиллярную, инфильтративную и язвенную формы.

Папиллярная форма. В начале возникает ограниченное уплотнение в виде бородавчатого выроста на широком основании или на ножке. Поверхность его покрыта сосочковыми разрастаниями и часто роговыми массами. При пальпации определяется неглубокая инфильтрация вокруг и в основании. Опухоль растет вширь и вглубь, довольно быстро распадается в центре и переходит в язвенную форму.

Инфильтративная форма рака наиболее неблагоприятна. В начале заболевания появляется безболезненное уплотнение, чаще располагающееся под слизистой оболочкой. Инфильтрат растет, распадается в центре, возникает типичная раковая язва.

Язвенная форма наиболее частая, так как в большинстве случаев опухоль рано начинает распадаться и выглядит как эрозия, а затем как язва. С началом инвазивного роста для рака типично уплотнение вокруг язвы в виде валика и в основании, определяемое пальпаторно. В начальной стадии уплотнение незначительное или вовсе не определяется клинически, затем вследствие быстрого роста опухоли оно увеличивается, достигая иногда каменистой плотности. В поздних стадиях различие форм не определяется, преобладает картина язвенно-инфильтративного роста. Язва имеет обычно приподнятые вывернутые плотные края, неровное зернистое дно, в полости рта покрытое серо-желтым налетом или серым некротическим налетом; на красной кайме губы язва покрывается плотным серым налетом или, при кровоточивости, кровянисто-серыми корками. Воспалительные явления в окружающих рак тканях выражены или клинически отсутствуют.

Ускоряют рост опухоли травмы острыми краями зубов, протезов, употребление горячей пищи, курение, прижигания и др. Прижигающие средства нельзя применять при язвах любой этиологии, но особенно это опасно при злокачественных опухолях. После метастазирования рака в лимфатические узлы последние уплотняются, увеличиваются, затем спаиваются с окружающими тканями. Особенно рано дает метастазы рак языка, что связано, по-видимому, с большей его подвижностью.

Рак полости рта и красной каймы губ относится к ракам визуальных локализаций, что облегчает его диагностику, позволяет провести осмотр и пальпацию очага поражения без специальной аппаратуры. С помощью стоматоскопа можно увидеть более ранние морфологические изменения. Клинический диагноз должен быть подтвержден морфологическими исследованиями - цитологическим или гистологическим методом.

Цитологический метод исследования позволяет поставить правильный диагноз в 90-95% случаев. Материал в таких случаях берется методом соскоба или пункции.

Основные признаки, отличающие раковую клетку от нераковой, следующие: 1) порочное строение клеточной оболочки и внутриклеточных мембран, вследствие чего раковые клетки легче отделяются от основной ткани, теряют цитоплазму, появляются "голые" ядра; 2) морфологическая и химическая анаплазия ядер, размеры их разные (обычно крупнее нормальных), полихроматофилия, неравномерность в расположении хроматина, гигантские клетки, многоядерные клетки, бугристость ядер, митозы и др.; 3) анаплазия нуклеол, увеличение их количества; 4) в цитоплазме и ядре добавочные включения, признаки дистрофии, фагоцитоз. Материал для цитологического исследования не всегда удается получить в достаточном количестве. "Мягкие", низкодифференцированные раки дают обильный соскоб, а от "плотных", скиррозных, раков получают скудный соскоб, не всегда достаточный.

Дифференциальную диагностику рака необходимо проводить с лейкоплакией, доброкачественными опухолями, травматическими и трофическими язвами, специфическими поражениями (туберкулез, сифилис, лепра), язвами при красном плоском лишае и других хронических воспалительных процессах.

В настоящее время нельзя говорить о том, что все вопросы этиологии опухолей решены. Можно выделить пять основных теорий их происхождения.

Основные теории происхождения опухолей

Теория раздражения Р. Вирхова

Более 100 лет назад было выявлено, что злокачественные опухоли чаще возникают в тех частях органов, где ткани в большей степени подлежат травматизации (область кардии, выходной отдел желудка, прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная (или частая) травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что на определённом этапе может трансформироваться в опухолевый рост.

Теория зародышевых зачатков Д. Конгейма

По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невостребованными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие в потенциале высокой энергией роста, свойственной всем эмбриональным тканям. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определённых факторов могут расти, приобретая опухолевые свойства. В настоящее время указанный механизм развития справедлив для узкой категории новообразований, получивших название «дисэмбриональные» опухоли.

Регенерационно-мутационная теория Фишер-Вазельса

В результате воздействия различных факторов, в том числе и химических канцерогенов, в организме происходят дегенеративно-дистрофические процессы, сопровождающиеся регенерацией. По мнению Фишер-Вазельса, регенерация - это «чувствительный» период в жизни клеток, когда может произойти опухолевая трансформация. Само превращение нормальных регенерирующих клеток в опухолевые происходит, по теории автора, за счёт неуловимых изменений в метаструктурах, например, в результате мутации.

Вирусная теория

Вирусная теория возникновения опухолей была разработана Л.А. Зильбером. Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. Влияние вируса усиливается различными физическими и химическими факторами. В настоящее время чётко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определённых опухолей.

Иммунологическая теория

Самая молодая теория возникновения опухолей. Согласно этой теории, в организме постоянно происходят различные мутации, в том числе и опухолевая трансформация клеток. Но иммунная система быстро идентифицирует «неправильные» клетки и уничтожает их. Нарушение в иммунной системе приводит к тому, что одна из трансформированных клеток не уничтожается и является причиной развития новообразования.

Ни одна из представленных теорий не отражает единую схему онкогенеза. Описанные в них механизмы имеют значение на определённом этапе возникновения опухоли, а их значимость при каждом виде новообразования может варьировать в весьма значительных пределах.

Современная полиэтиологическая теория происхождения опухолей

В соответствии с современными взглядами при развитии разных видов новообразований выделяют следующие причины опухолевой трансформации клеток:

Механические факторы: частая, повторная травматизация тканей с последующей регенерацией.

Химические канцерогены: местное и общее воздействие химических веществ (например, рак мошонки у трубочистов при воздействии сажи, плоскоклеточный рак лёгкого при табакокурении - воздействие полициклических ароматических углеводородов, мезотелиома плевры при работе с асбестом и др.).

Физические канцерогены: УФО (особенно для рака кожи), ионизирующее облучение (опухоли костей, щитовидной железы, лейкозы).

Онкогенные вирусы: вирус Эпстайна-Барр (роль в развитии лимфомы Беркитта), вирус Т-клеточного лейкоза (роль в генезе одноимённого заболевания).

Особенность полиэтиологической теории ещё в том, что само воздействие внешних канцерогенных факторов не вызывает развития новообразования. Для возникновения опухоли необходимо наличие и внутренних причин: генетической предрасположенности и определённого состояния иммунной и нейрогуморальной систем.

Общая характеристика опухолевого роста

Опухоль - (лат. tumor; синонимы: новообразование, греч. neoplasma; бластома, лат. blastoma) - «есть избыточное, продолжающееся после прекра­щения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, па­тологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим произ­водным» (Л.М. Шабад). Это определение отражает основополагающие отличи­тельные от других форм патологии тканевого роста (гипертрофии, гиперплазии, регенерации), особенности роста.

Рис. 1. «Лестницы» роста: А - смертности от рака в США (по Р. Зюссу с соавт., 1977); Б - заболеваемости раком в Польше (по данным ВОЗ, 1992)

Число злокачественных новообразований во всем мире неуклонно воз­растает (рис. 1). Они за первую половину XX столетия с 7-го места в 1900 г. пе­реместились на 2-е и сегодня прочно удерживают эту позицию, уступая лиди­рующее положение только сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди важ­нейших причин этого необходимо назвать следующие.

Улучшение диагностики, обусловленное значительным расширением диагностических возможностей; внедрение в XX столетии новых методов обследования (фиброгастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия, целый ряд методов изотопного исследования - сканирования, УЗИ, методы компьютерной диагностики и др.);

Более тщательный учет онкологических больных.

Увеличение средней продолжительности жизни человека. Злокачественные новообразования, особенно рак - удел людей пожилого и старческоговозраста. Рак в возрасте 70 лет у мужчин встречается в 100 раз, у женщин - в 70 раз чаще, чем в 30 лет.

Загрязнение окружающей среды канцерогенными агентами в связи с развитием промышленности, транспорта, со все более интенсивным использованием атомной энергии, с испытаниями атомного оружия, с применением в народном хозяйстве, медицине, научных исследованиях различного рода изотопов, с не всегда достаточно грамотным их использованием и т.д.;

Значительные успехи медицины в лечении и предупреждении многих, в первую очередь - инфекционных форм патологии (чумы, оспы, холеры, туберкулеза и др.). В результате удельный вес заболеваний, в лечении и профилактике которых наши успехи существенно скромнее, заметно возрастает.

Распространенность опухолей вообще и их отдельных форм в разных странах мира среди различных этнических групп одной и той же страны различна. Данные об эпидемиологии рака говорят о том, что в его возникновении и развитии важная роль принадлежит не одному, а многим факторам. Опреде­ленное значение имеют климатические условия, генетические особенности по­пуляции людей, живущих в том или ином районе планеты, вредные привычки, разные в различных районах мира, особенности питания, пол, возраст и др.

Распространение опухолей в филогенезе

Опухоли не являются уделом только человека. Опухолевидные разраста­ния встречаются у растений (на корнях, стеблях, плодах), истинные опухоли широко представлены в животном мире (рис. 2).

Рис. 2. Спонтанные лимфосаркома кожи у щуки (А) и фиброаденома молочной железы у старой самки крысы (Б)

В результате анализа сведений о распространении опухолей в филогенезе выявлены следующие закономерности опухолевого роста.

Новообразования встречаются у всех видов животных организмов. По-видимому, любой многоклеточный животный организм способен дать начало опухолевому зачатку.

По мере усложнения организма:

возрастает частота спонтанно возникающих опухолей;

растет количество опухолей эпителиально-тканного происхождения;

все больший удельный вес составляют злокачественные новообразования;

увеличивается разнообразие форм опухолевого роста;

Течение опухолевой болезни при сходных формах опухолей становится все более и более злокачественным.

3. Для каждого вида животных организмов характерен свой спектр опухоли. От 70 до 90% всех опухолей у крупного рогатого скота, например, составляют лейкозы. У мышей чаще всего встречается аденокарцинома, у крыс - фиброаденома грудной железы, у человека - рак желудка, легких, грудной железы, матки.

Итак, опухолевый рост - явление общебиологическое и, значит, раскрытие механизмов опухолевой трансформации связано с познанием общебиологи­ческих закономерностей: размножения, генетики, дифференцировки, роста, старения.

Основные биологические особенности опухолей

Все опухоли принято делить на доброкачественные и злокачественные. Основными критериями, позволяющими отдифференцировать злокачественную опухоль от доброкачественной, принято считать: характер роста (доброкачественная опухоль растет экспансивно, отодвигая, сдавливая, но не разрушая здо­ровые ткани; для злокачественных опухолей характерен инфильтрирующий, инвазивный и деструктивный рост, т.е. они прорастают здоровые ткани и при этом их разрушают), склонность к метастазированию и развитию истощения - кахексии. Более полное представление об отличительных особенностях злока­чественных и доброкачественных опухолей можно составить, рассмотрев сле­дующие биологические свойства опухоли.

1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли - обязательный универсальный признак любого новообразования - и злокачест­венного и доброкачественного, коренной признак любой неоплазмы.

Бесконтрольная избыточная пролиферация клеточных элементов опухоли не означает, что деление опухолевых клеток происходит со скоростью, превы­шающей максимальную скорость деления гомологичных клеток здоровой тка­ни. Многие здоровые ткани (эмбриональная ткань, регенерирующая печень) растут значительно более интенсивно, чем любая самая злокачественная опу­холь. Независимость скорости роста опухоли от интегративных влияний це лостного организма, «функциональная глухота» (А.С. Салямон, 1974) - вот что характерно для опухоли.

Некоторые из известных причин бесконтрольной и беспредельной про­лиферации при опухолевом росте:

Значительное понижение у опухолевых клеток контактного тормо жения. Клетки нормальной ткани в культуральной среде растут монослоем -по достижении определенной плотности популяции, при контакте с соседними клетками деление прекращается. Раковые клетки, размножаясь, образуют, как правило, многослойные культуры;

Отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика;

Снижение интенсивности синтеза в ткани опухолей кейлонов (вещества, вырабатываемые зрелыми клетками; специфически подавляют митотическую активность пролиферирующих клеток) и понижение чувствительности к их действию клеток опухоли;

Различие в микрорельефах нормальной и опухолевой клеток (рис. 3). Множественность микроворсинок клетки злокачественной опухоли существенно увеличивает ее поверхность, позволяя захватывать большие количества необходимых для жизнедеятельности метаболитов и ионов, ослабляет межклеточные контакты.

Рис. 3. Проявления морфологического (клеточного) атипизма:

вверху: микрофотографии нормальной (а - эмбриональный фибробласт мыши) и опухоле­вой (б - трансформированный фибробласт) клеток, полученные с помощью растрового электронного микроскопа (по Ю.А. Ровенскому, 1979);

внизу: в - гигантская многоядерная клетка рака желудка (культура Cave); атипичные фор­мы деления опухолевых клеток культуры Cave (г - образования хромосомных мостиков, д - 3-полюсиый митоз, по В IO. Иеретятько, 1980).

2. Упрощение структурно-химической организации (атипизм, ана плазия), т.е. снижение уровня дифференцировки опухолевой ткани, сближаю­щее ее по ряду признаков и свойств с эмбриональной («эмбрионализация») -характерная черта опухоли вообще и злокачественной опухоли, в особенности. Различают несколько видов атипизма: морфологический, биохимический, энер­гетический, функциональный, иммунологический.

Морфологический атипизм в свою очередь подразделяется на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм выражается в ненормальном, нарушенном соотношении в ткани опухоли стромы и паренхимы, клеточный - каса­ется отклонений в структуре клетки и ее компонентов (рис. 3).

Одним из наиболее характерных проявлений биохимического атипизма является унификация изоферментного спектра ферментов опухоли вне зависимости от ее гистогенеза (рис. 4). При этом изоэнзимная перестройка в различных опухолях человека и животных идет в направлении спектра изоферментов, характерного для гомологичных тканей эмбрионального развития. В клетках опухоли резко преобладают процессы синтеза белка над процессами катаболизма. Особенно увеличивается интенсивность синтеза протеинов митотического аппарата. Нарушаются процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот и т.п.

Рис. 4. Проявление биохимического атипизма - изоферментный спектр ЛДГ (по B . C . Шапоту, 1975): А - нормальных лейкоцитов (/- лимфоциты, //- гранулоциты; 1-5 - порядковые номе­ра изоферментов); Б - властных клеток при остром лейкозе человека (/, // - соответст­венно лимфоблстный и миелобластный лейкозы)

Для энергетического атипизма характерен переход опухоли на филогенетически более древний, неэкономный, расточительный, путь получения энергии за счет гликолитического расщепления углеводов. В результате опухоль становится «ловушкой глюкозы», инициирующей каскад явлений, конечным следствием которых является развитие кахексии и нарастающей имму-нодепрессии. За счет накопления недоокисленных продуктов обмена (в первую очередь - молочной кислоты), присущего гликолизу, развивается ацидоз.

Функциональный атипизм проявляется в утрате, извращении или (чаще всего) в несоответствии, неподчиняемости выполняемой опухолевой тканью функции, регуляторным влияниям целостного организма. Иногда от­дельные функции вообще выпадают. В гепатоме, например, перестают синте­зироваться желчные пигменты. В ряде случаев клетки опухоли начинают вы­полнять не присущую им в обычных условиях функцию. К примеру, клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества.

Под иммунным (антигенным) атипизмом обычно понимают изменение антигенных свойств опухолевой ткани:

антигенное упрощение - уменьшение выработки опухолевой клеткой органоспецифических антигенов (рис. 7, б);

антигенная дивергенция - синтез опухолевыми клетками антигенов, не присущих гомологичным клеткам здоровой ткани, но вырабатываемых другими тканями (например, синтез в гепатоме органоспецифических антигенов селезенки, почки или других органов);

антигенная реверсия (рис. 7, а) - синтез опухолевыми клетками эмбриональных антигенов (например, фетального белка - а-фетопротеина, эмбрионального преальбумина в гепатоме).

Наследуемость изменений - биологическая особенность опухолевых клеток, заключающаяся в следующем. Клетка, подвергшаяся опухолевой трансформации, при размножении передает приобретенные ею в ходе трансформации свойства своим производным, т.е. образуется клон клеток, который и дает начало опухолевому узлу.

Инвазивный (инфильтративный) и деструктивный рост - основной критерий злокачественности, позволяющий с достаточной степенью уверенности отличить злокачественную опухоль от доброкачественной (рис. 5).

Рис. 5. Характер роста опухолей: А - инпашпный и деструктивный рост злокачественной опухоли (рак шейки матки; по И.В. Давыдовскому, 1969); Б - экспансивный рост доброкачественной папилломы моченого пузыря (по Г.А. Берлошу, 1970)

Рис. 6. Метастатический каскад (по Carton R.S., Kumak V., Rubins S.L. 1989): БМ - базальная мембрана; ЭЦМ - экстрацеллю-лярный матрикс

5. Метастазирование, или появление новых очагов опухолевого роста в различных органах и тканях, отдаленных от первичного опухолевого узла. Различают следующие стадии гематогенного и лимфогенного метастазирования (рис. 6):

1)отрыв одной либо группы опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносный или лимфатический сосуды;

2)транспортировка опухолевых клеток по сосудам;

3)имплантация опухолевых клеток в том или ином органе; осуществляется поэтапно:

а) фиксация опухолевой клетки к стенке сосуда;

б) пенетрация клеток опухоли за пределы сосудистой стенки;

в) пролиферация опухолевых клеток.

6. Прогрессия опухолей - способность опухоли изменять свои признаки (морфологическую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и другие свойства) в процессе развития (рис. 7). При этом разные свойства опухолевой клетки (явления анаплазии, инвазивность, способность к метастазированию, чувствительность или резистентность к химиотерапевтическому воздействию, лучевой терапии и т.д.) меняются по-разному, с разной скоростью, независимо друг от друга, но в целом в ходе профессии злокачественность опухоли возрастает. Полагают (B.C. Шапот, 1975, Л.М. Шабад, 1979), что доброкачественная опухоль пред­ставляет собой начальный этап прогрессии, первую ступень к малигнизации.

7. Склонность к рецидивированию - повторному появлению опухоли на прежнем месте после ее удаления. Может быть обусловлена неполный удалением опухолевых клеток, далеко инфильтрирующих здоровую ткань, или заносом их в здоровую ткань во время травматично проведенного оперативного вмешательства.

8. Системное действие опухоли на организм (см. учебно-методическое пособие «Патогенез опухолей»).

Рис. 7. Явления антигенной реверсии, антигенного упрощения и прогрессии опухолей (по Л.С. Лемешонок, 1980): динамика изменений содержания эмбрионального преальбумина (а) и органоспецифическо-го антигенй {б) печени мышей в экстрактах асцитной гепатомы я процессе пассирования опухоли на животных.

В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо­левания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосред­ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ром окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь ге­нов»).

Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).

Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В це­лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.

Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова­лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии иони­зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок­ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол­нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во­лосами.

В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.

Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­но действующего генотоксического фактора.

Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­нических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - не­регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме­тастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ранение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо воз­никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - ини­циацию, промоцию и прогрессию.

Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в воз­никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­онному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных кле­ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­нения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.

В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­изводит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу геноти­пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­бильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различа­ющихся гено-и фенотипически.